Η βιταμίνη Κ είναι η νέα βιταμίνη D;

Η βιταμίνη που εντοπίστηκε 90 χρόνια πριν ως “Παράγοντας-Χ” και όπως φαίνεται μέσα από την σύγχρονη έρευνα, διεκδικεί μια θέση δίπλα στη D
Dr. Δημήτρης Τσουκαλάς

To 2006, δύο από τα μεγαλύτερα πανεπιστήμια στον κόσμο, το Χάρβαρντ και το UCLA, διεκπεραίωσαν ένα πείραμα που σήμερα θεωρείται πλέον ιστορικής σημασίας. Απέδειξαν ότι για να έχουν πρόσβαση τα κύτταρα μας στο DNA και για την επιτέλεση βασικών λειτουργιών στο σώμα μας, είναι απαραίτητη η παρουσία της βιταμίνης D⁽¹⁾.

Από τότε μέχρι σήμερα, χιλιάδες μελέτες έχουν αναδείξει τη σημασία της συγκεκριμένης βιταμίνης σχετικά με:

• Τον καρκίνο^(2-4)
• Τη γρίπη και το κοινό κρυολόγημα^(5,6)
• Τα καρδιολογικά νοσήματα^(7,8)
• Την μείωση του κινδύνου για πρόωρο θάνατο από οποιαδήποτε αιτία^(9-11)
• Τον διαβήτη^(12-14)
• Τη φυματίωση⁽¹⁾
• Τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος^(15-18)
• Την σκλήρυνση κατά πλάκας και τα αυτοάνοσα νοσήματα⁽¹⁹⁾
• Τα αυτοάνοσα νοσήματα^(20,21)

Πάνω από 5.000 κλινικές μέλετες, έχουν δημοσιευτεί μέχρι σήμερα, ενώ 3000 επιπλέον βρίσκονται σε εξέλιξη, που αφορούν τη θεραπευτική δράση της D σε πληθώρα νοσημάτων και καταστάσεων⁽²²⁾.

Η Ανακάλυψη του Παράγοντα Χ

Μερικά χρόνια μετά το ντεμπούτο της D, η ιατρική δεν είναι πια η ίδια. Έχει όμως αρχίσει να διαφαίνεται ότι η έρευνα αναδεικνύει μια ακόμη βιταμίνη που διεκδικεί μια θέση δίπλα στη D.

Η σημασία αυτού του συστατικού στην υγεία, είχε ήδη εντοπιστεί 90 χρόνια πριν. Την δεκαετία του ’30 ο Γουέστον Πράις μελέτησε τις διαφορές στη διατροφή πληθυσμών στο δυτικό κόσμο, σε σχέση με ιθαγενείς που ζούσαν σε αναλλοίωτο φυσικό περιβάλλον⁽²³⁾.

Εξερεύνησε απομακρυσμένες περιοχές του πλανήτη, ταξίδεψε στον Αμαζόνιο, εντοπίσε απομονωμένους πληθυσμούς σε χωριά της Ελβετίας, αλλά και φυλές στην Αφρική, που τρεφόντουσαν χωρίς επιρροές από τον δυτικό πολιτισμό.

Μετά από χρόνια επίπονων μελετών, ο Πράις απέδειξε ότι η δυτική διατροφή είναι σημαντικά φτωχότερη σε θρεπτικά συστατικά, απ’ότι οι πρωτόγονες δίαιτες. Όταν ανέλυσε την περιεκτικότατα της διατροφής στις φυσικές δίαιτες, εντόπισε ένα συστατικό που χαρακτήρισε ως τον χαμένο κρίκο της ανθρώπινης διατροφής.

Ονόμασε αυτό το συστατικό Παράγοντα Χ και εντόπισε ότι βρισκόταν στις δίαιτες των ιθαγενών σε 10πλάσια ποσότητα, σε σχέση με την τότε διατροφή του δυτικού κόσμου.

Ο Παράγοντας Χ, σύμφωνα με τις παρατηρήσεις του Πράις, τους προσέδιδε αξιοθαύμαστες ιδιότητες. Τέλεια δόντια, όμορφα χαμόγελα, χαρούμενες προσωπικότητες, μεγάλη φυσική δύναμη, καλοσχηματισμένα σώματα με χαμηλό ποσοστό λίπους και το σημαντικότερο, απουσία νόσου.

---

---

Οι συγκεκριμένοι ιθαγενείς, δεν εμφάνιζαν αξιοσημείωτη πτώση της υγείας και του σφρίγους τους με το πέρασμα του χρόνου. Η πιο συχνή αιτία θανάτου σε αυτές τις φυλές ήταν τα ατυχήματα, πτώσεις ή θάνατος από κάποιο άγριο ζώο κατά την διάρκεια του κυνηγιού ή την εύρεση τροφής.

Ο ίδιος ο Πράις είχε δηλώσει το 1930 ότι «Είναι απλά θέμα χρόνου μέχρι να γίνει ο Παράγοντας Χ το επόμενο παγκόσμιο φαινόμενο …»

Σήμερα γνωρίζουμε ότι ο Παράγοντας Χ, που περιέγραψε ο Γουέστον Πράις, είναι η βιταμίνη Κ2⁽²⁴⁾.

Η σύγχρονη έρευνα αναδεικνύει ότι η επαρκής πρόσληψη βιταμίνης Κ2 συνδέεται με:

• Μειωμένη θνησιμότητα από καρδιολογικά αίτια ^(25-28)
• Μειωμένο κίνδυνο για καρκίνο ^(29-31)
• Καλύτερη υγεία των οστών (οστεοπόρωση)^(32-35)
• Μειωμένη αρτηριοσκλήρυνση^(25-27)
• Βελτιώνει τη δράση της ινσουλίνης στο διαβήτη⁽³⁶⁾
• Μείωση της φλεγμονής στην οστεοαρθρίτιδα και στη ρευματοειδή αρθρίτιδα⁽³⁷⁾
• Καλή λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος⁽³⁸⁾

• Καλή υγεία των δοντιών⁽³³⁾
• Κακή λειτουργία των μηχανισμών που ρυθμίζουν την πήξη του αίματος. Έλλειψη βιταμίνης Κ προκαλεί τόσο ύπο- όσο και με υπερ-πηκτικότητα^(38-40).
• Καλύτερη διαχείριση των φλεγμονών^(34,37,38)

Η βιταμίνη Κ ενεργοποιεί συστατικά που συμμετέχουν σε ζωτικές διαδικασίες του ανθρώπινου οργανισμού.  

Μετά την ανακάλυψη της, στις αρχές του προηγούμενου αιώνα, οι επιστήμονες πίστευαν ότι η μόνη δράση της στη λειτουργία του οργανισμού αφορούσε στην πήξη του αίματος. Γι αυτό και ονομάστηκε Κ, από το πρώτο γράμμα της γερμανική λέξης πήξη, στα γερμανικά “Koagulation”.

Η δράση της Κ, αφορά κυρίως στην ενεργοποίηση διαφόρων συστατικών στον οργανισμό. Πρόκειται για ουσίες (πρωτεΐνες) που παράγονται αρχικά σε αδρανή μορφή και στη συνέχεια ενεργοποιούνται με τη βοήθεια της βιταμίνης Κ.

Η βιταμίνη Κ, παίζει βασικούς ρόλους σε πολυάριθμες φυσιολογικές λειτουργίες, όπως η πήξη του αίματος, ο μεταβολισμός των οστών και η ρύθμιση της δράσης ενζύμων που επηρεάζουν τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και τον έλεγχο της φλεγμονής, ιδιαίτερα στα λευκά αιμοσφαίρια⁽³⁸⁾.

Μια ομάδα ουσιών που ενεργοποιούνται, παρουσία της βιταμίνης Κ, είναι πρωτεΐνες που αφορούν στη διαδικασία της πήξης του αίματος. Όταν έχουμε σοβαρή έλλειψη της, κάποιες πρωτεΐνες που συμμετέχουν στην διαδικασία πήξης δεν μπορούν να ενεργοποιηθούν. Φάρμακα που μπλοκάρουν τη δράση της βιταμίνης Κ χρησιμοποιούνται ως αντιπηκτικά^(39,40).

---

---

Κάτι που δεν είναι ιδιαίτερα γνωστό, είναι το γεγονός ότι η βιταμίνη Κ, εκτός από τις πρωτεΐνες που συμμετέχουν στην πήξη του αίματος, ενεργοποιεί και αντιπηκτικές πρωτεΐνες, τις πρωτεΐνες S. Οι πρωτεΐνες S, έχουν αντιπηκτική δράση και συμμετέχουν στην ομαλή λειτουργία του μηχανισμού πήξης, έτσι ώστε να μην προκύπτει ύπερ-πηκτικότητα. Η έλλειψη της Κ, συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο δημιουργίας θρόμβων^(34,39,40).

Με τον ίδιο μηχανισμό, η βιταμίνη Κ2 είναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση και άλλων πρωτεϊνών μέσα στο σώμα μας.

Ένα σημαντικό μέρος αυτών των πρωτεινών (οστεκαλσίνη, MGP, Gas-6) συμμετέχουν στη διαχείριση των μεταλλικών στοιχείων στους ιστούς. Μια από τις επιπτώσεις της έλλειψης βιταμίνης Κ, είναι η αυξημένη εναπόθεση μεταλλικών στοιχείων, όπως το ασβέστιο, σε μαλακούς ιστούς^(41,42).

Ασβέστιο – Φλεγμονή – Αθηρωμάτωση

Όταν οι ιστοί στο σώμα μας υπόκεινται σε βλάβη, ακολουθεί φλεγμονή. Η φλεγμονή είναι η διαδικασία διόρθωσης μιας βλάβης. Εφόσον αυτή ολοκληρωθεί απρόσκοπτα, οι ιστοί επουλώνονται και αποκαθίσταται η φυσιολογική λειτουργία.

Τι συμβαίνει όμως όταν υπάρχει έλλειψη βιταμίνης Κ και άλλων συστατικών που συμμετέχουν στη διαδικασία επιδιόρθωσης των ιστών;

Μια από τις πιο συχνές συνέπειες μιας χρόνιας φλεγμονής, είναι η εναπόθεση ασβεστίου στον ιστό που έχει υποστεί βλάβη. Αυτό μπορεί για παράδειγμα, να συμβεί στις αρθρώσεις, στα γόνατα, στους ώμους ή στα ισχύα. Με τον ίδιο τρόπο, η χρόνια φλεγμονή οδηγεί σε εναπόθεση ασβεστιου στα αγγεία, οπότε προκύπτει αρτηριοσκλήρυνση και στεφανιαία νόσος^(25,26,41).

Η έλλειψη βιταμίνης Κ, βιταμίνης D, μαγνησίου και άλλων συστατικών που εμπλέκονται στη διαχείριση του ασβεστίου, οδηγούν σε αυξημένη εναπόθεση του σε σημεία που δεν θα έπρεπε.

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η λήψη συμπληρωμάτων ασβεστίου, χωρίς την παράλληλη λήψη βιταμίνης D, αυξάνουν τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου και αιφνιδίου θανάτου^(25,41,42).

Η ποσότητα ασβεστίου στα στεφανιαία αγγεία και στην αορτή, σχετίζεται άμεσα με το μέγεθος της βλάβης και τον κίνδυνο θανάτου από στεφανιαία νόσο. Όσο μεγαλύτερη η εναπόθεση ασβεστίου στα αγγεία της καρδίας, τόσο μεγαλύτερος είναι και ο κίνδυνος θανάτου από στεφανιαία νόσο^(42,43).

Αντιθέτως, η αυξημένη πρόσληψη βιταμίνης Κ2 συνδέεται με μειωμένη εναπόθεση ασβεστίου στα στεφανιαία αγγεία και μειωμένη θνησιμότητα από στεφανιαία νόσο⁽⁴⁴⁾.

Συμπαράγοντες της Βιταμίνης Κ

Για να μπορέσει το σώμα μας να διαχειριστεί σωστά το ασβέστιο και τα υπόλοιπα μεταλλικά στοιχεία και για να τα εναποθέσει εκεί που πρέπει και στην ποσότητα που πρέπει, χρειάζεται κάποιους παράγοντες οι οποίοι λειτουργούν συνδυαστικά μεταξύ τους – συμπαράγοντες^(48-51).

• Η βιταμίνη Κ σε συνεργασία με
• Την Βιταμίνη D
• Το μαγνήσιο
• Τον ψευδάργυρο
• τις βιταμίνες του συμπλέγματος Β
• Το βόριο

Αν δεν υπάρχει επαρκής ποσότητα βιταμίνης Κ και των συμπαραγόντων της, τότε το σώμα μας δεν είναι σε θέση να διακρίνει που και πόσο ασβέστιο χρειάζεται. Τα αγγεία μας είναι από τα πρώτα όργανα που πλήττονται και αναπόφευκτα δημιουργείται αρτηριοσκλήρυνση.

Είμαστε τόσο γηρασμένοι όσο και τα αγγεία μας

Η μειωμένη ελαστικότητα των αγγείων από την εναπόθεση ασβεστίου (αρτηριοσκλήρυνση), έχει ως αποτέλεσμα την μείωση του εύρους των αγγείων και της παροχής αίματος στην καρδιά, αλλά και σε άλλα όργανα, όπως ο εγκέφαλος ή τα νεφρά.

Η μειωμένη παροχή αίματος, οδηγεί σε προβληματική λειτουργία των συγκεκριμένων οργάνων και ιστών. Ο ίδιος μηχανισμός κρύβεται πίσω και από την πρόκληση του γήρατος, επηρεάζοντας τελικά κάθε κύτταρο και όργανο στο σώμα μας.

Η βιταμίνη Κ και οι συμπαράγοντες της, παίζουν ζωτικό ρόλο στη διαχείριση των επιπτώσεων της φλεγμονής, τον «Κρυφό Δολοφόνο» όπως την αποκάλεσε το περιοδικό ΤΙΜΕ σε παλαιότερο εξωφυλλο του.

Τοξικότητα – Δοσολογία

Η Κ2 είναι ένα λιποδιαλυτό κλάσμα της βιταμίνης Κ και σε σχέση με τα υπόλοιπα κλάσματα της (Κ1, ΜΚ4, ΜΚ8,ΜΚ9), διατηρεί σταθερά επίπεδα στο αίμα μετά από την λήψη της. Η συνιστώμενη ημερήσια δόση για τις γυναίκες είναι τα 90 μgr και για τους άνδρες τα 120 μgr⁽⁵²⁾.

Η βιταμίνη Κ στις φυσικές της μορφές, δεν εμφανίζει καμιά τοξικότητα και δεν έχει ορισθεί ανώτερο όριο ασφαλείας για την χορήγηση της⁽⁵²⁾.

Άτομα που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή δεν πρέπει να ξεπερνούν τα 45 μgr πρόσληψης βιταμίνης Κ2 ημερησίως. Αυτή η δόση μειώνει τον κίνδυνο για αγγειακή βλάβη, σταθεροποιεί την πηκτικότητα και διευκολύνει τη θεραπευτική τους αγωγή⁽²⁸⁾.

Για να λάβουμε 45 μgr Κ2 από την διατροφή μας πρέπει να καταναλώσουμε:

• 4 κιλά μοσχαρίσιου κρέατος ή
• 5 λίτρα γάλα ή
• 5 λίτρα γιαούρτι πλήρες ή
• 80 γρ. μαλακό τυρί ή
• 59 γρ. σκληρό τυρί ή
• 8 κρόκους αυγού

Μια νέα βιταμίνη D;

Το σώμα μας για να λειτουργήσει, χρειάζεται συγκεκριμένα συστατικά, σε συγκεκριμένες ποσότητες.  Η έλλειψη τους προκαλεί δυς-λειτουργία και νόσο. Η επαναφορά της φυσιολογικής λειτουργίας, είναι ο δρόμος για την αποκατάσταση της υγείας και την εξάλειψη των χρονιών νοσημάτων.

Όσο προχωρά η ιατρική έρευνα, τόσο κατανοούμε σε μεγαλύτερο βάθος την σημαντικότητα των θρεπτικών συστατικών και το ρόλο που αυτά παίζουν στην υγεία και στη νόσο. Η βιταμίνη Κ, θα είναι ο επόμενος πρωταγωνιστής στη μάχη κατά των χρόνιων παθήσεων και θα ακούσουμε πολλά γι αυτήν στο εγγύς μέλλον.

---

1. Toll-Like Receptor Triggering of a Vitamin D-Mediated Human Antimicrobial Response Philip T. Liu et. al. Science 24 Mar 2006: https://science.sciencemag.org/content/311/5768/1770
2. SUNSHINE: Randomized double-blind phase II trial of vitamin D supplementation in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. Kimmie Ng et. a. Journal of Clinical Oncology, 2017. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3506
3. Plasma 25-Hydroxyvitamin D Levels and Survival in Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: Findings From CALGB/SWOG 80405 (Alliance) Chen Yuan et. al. Clin Cancer Res . 2019 Dec. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548349/
4. Vitamin D for Cancer Prevention: Global Perspective Cedric F Garland, Edward D Gorham, Sharif B Mohr, Frank C Garland. Ann Epidemiol. 2009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19523595/?dopt=Citation
5. Evidence That Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths William B Grant Nutrients . 2020 Apr. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32252338/
6. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data.Adrian R Martineau et. al. BMJ 2017 https://www.bmj.com/content/356/bmj.i6583
7. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular diseases: a narrative review Babikir Kheiri et. al. BMC Clinical Hypertension, 2018. https://clinicalhypertension.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40885-018-0094-4
8. Independent Association of Low Serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D Levels With All-Cause and Cardiovascular Mortality.Harald Dobnig et. al. Arch Intern Med. 2008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18574092/
9. Vitamin D Supplementation and Total Mortality A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials Philippe Autier. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/413032
10. Vitamin D Status and Mortality: A Systematic Review of Observational Studies. Alicia K Heath et. al. International Journal of Environmental Research and Public Health. Review 2019. https://www.mdpi.com/1660-4601/16/3/383
11. Meta-analysis of All-Cause Mortality According to Serum 25-Hydroxyvitamin D Cedric F. Garland. Am J Public Health. 2014. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4103214/
12. Effects of 6-month Vitamin D Supplementation on Insulin Sensitivity and Secretion: A Randomised, Placebo-Controlled Trial.  Eur J Endocrinol. Patricia Lemieux 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31344685/
13. Vitamin D could lower the risk of developing diabetes. The North American Menopause Society (NAMS), 2019. https://www.sciencedaily.com/releases/2019/01/190130075731.htm
14. The Big Vitamin D Mistake. J Prev Med Public Health 2017. Dimitrios T. Papadimitriou. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28768407/
15. Hypponen E, Laara E, Reunanen A, Jarvelin M-R, Virtanen SM. Intake of vita- min D and risk of type 1 diabetes: a birth- cohort study. Lancet 2001;358:1500-3 https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(01)06580-1.pdf
16. Vitamin D crucial to activating immune defences. https://www.sciencedaily.com/releases/2010/03/100307215534.htm
17. Genomic Effects of the Vitamin D Receptor: Potentially the Link between Vitamin D, Immune Cells, and Multiple Sclerosis. Ming Lu et. al. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00477/full
18. Vitamin D has the potential to ward off a number of serious diseases. https://www.health.harvard.edu/press_releases/vitamin-d-has-the-potential-to-ward-off-a-number-of-serious-diseases
19. Safety and Immunologic Effects of High- Vs Low-Dose Cholecalciferol in Multiple Sclerosis Elias S Sotirchos et. al. Neurology . 2016 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26718578/
20. The Implication of Vitamin D and Autoimmunity: a Comprehensive Review Chen-Yen Yang, Patrick S. C. Leung, Iannis E. Adamopoulos, and M. Eric Gershwincorresponding author. Clin Rev Allergy Immunol. 2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6047889/
21. Emerging Role of Vitamin D in Autoimmune Diseases: An Update on Evidence and Therapeutic Implications Giuseppe Murdaca. Autoimmun Rev . 2019 Sep;18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31323357/
22. clinicaltrials.gov/ct2/results?term=vitamin+d
23. Price, Weston A. Nutrition and Physical Degeneration. Self-published, 1945
24. On the Trail of the Elusive X-Factor: A Sixty-Two-Year-Old Mystery Finally Solved FEBRUARY 14, 2008 BY Christopher Masterjohn. https://www.westonaprice.org/health-topics/abcs-of-nutrition/on-the-trail-of-the-elusive-x-factor-a-sixty-two-year-old-mystery-finally-solved/
25. High dietary Menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification
26. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004;134
27. The Inhibitory Roles of Vitamin K in Progression of Vascular Calcification Atsushi Shioi et. al. Nutrients 2020 Feb https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32102248/
28. Haematologica. 2011 Apr; Vitamin K1 supplementation to improve the stability of anticoagulation therapy with vitamin K antagonists: a dose-finding study.
29.  American Journal of Clinical Nutrition. Vit. K and Prostate Cancer
30. Research progress on the anticancer effects of vitamin K2 Fan Xv et. al.  Oncol Lett. 2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5958717/
31. Dietary vitamin K intake in relation to cancer incidence and mortality: results from the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg) Katharina Nimptsch The American Journal of Clinical Nutrition. May 2010 https://academic.oup.com/ajcn/article/91/5/1348/4597339
32. Effects of Vitamin K2 on Osteoporosis Jun Iwamoto, Tsuyoshi Takeda, Yoshihiro Sato. Curr Pharm Des . 2004https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15320745/
33. https://Regulation of Bone Remodeling by Vitamin K2 V D Myneni, E Mezey. Oral Dis . 2017 Nov pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27976475/
34. Vitamin K as a Powerful Micronutrient in Aging and Age-Related Diseases: Pros and Cons From Clinical Studies Dina C Simes. Int J Mol Sci . 2019 Aug https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450694/
35. Poor Vitamin K Status Is Associated With Low Bone Mineral Density and Increased Fracture Risk in End-Stage Renal Disease. Evenepoel P et. al. J Bone Miner Res. 2019 Feb https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30427544/
36. Effect of Vitamin K2 on Type 2 Diabetes Mellitus: A Review Yan Li et. al. Diabetes Res Clin Pract . 2018 Feb https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29196151/
37. Vitamins K1 and K2: The Emerging Group of Vitamins Required for Human Health Gerry Kurt Schwalfenberg. J Nutr Metab. 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5494092/
38. Vitamin K and the Immune System Nazli Namazi, Bagher Larijani, and Leila Azadbakht. Springer Nature Switzerland, Nutrition and Immunity, https://doi.org/10.1007/978-3-030-16073-9_4
39. Kampouraki E, Kamali F.  Dietary implications for patients receiving long-term oral anticoagulation therapy for treatment and prevention of thromboembolic disease.  Expert Rev Clin Pharmacol.  2017 Aug;10(8):789-797. doi: 10.1080/17512433.2017.1345622. Epub 2017 Jun 26.
40. Dahlback B.  Vitamin K dependent protein S:  Beyond the protein C pathway.  Semin Thromb Hemost.  2018 Mar;44(2):176-184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28905350/
41. Role of vitamin K-dependent proteinsin the arterial vessel wall M. L. L. Chatrou; C. P. Reutelingsperger; L. J. Schurgers. Hamostaseologie . 2011 Nov https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21713318/
42. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ 2010 Mark J Bolland et. al.  https://www.bmj.com/content/341/bmj.c3691.full
43. Coronary Calcium Score and Cardiovascular Risk. Philip Greenland et. al. J Am Coll Cardiol. 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6056023/
44. Dietary Intake of Menaquinone Is Associated with a Reduced Risk of Coronary Heart Disease: The Rotterdam Study Johanna M. Geleijnse et. al. The Journal of Nutrition, November 2004. https://academic.oup.com/jn/article/134/11/3100/4688389
45. Inactive matrix Gla-protein is associated with arterial stiffness in an adult population-based study. Piven E, Ponte B, Pruijm M, Ackermann D, Guessous I, Ehret G, et al. Hypertension.  2015;66:85-92.
46. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women:  double-blind randomised clinical trial. Knapen MHJ, Braam LAJLM, Drummen NE, Bekers O, Hoeks APG, Vermeer C. Thromb Haemost.  2015.
47. Vitamin K-dependent protein activity and incident ischemic cardiovascular disease:  The multi-ethnic study of atherosclerosis. Danziger J, Young RL, Shea MK, Tracy RP, Ix JH, Jenny NS, et al.  Arterioscler Thromb Vasc Biol.  2016.
48. B Vitamins and the Brain: Mechanisms, Dose and Efficacy—A Review David O. Kennedy. Nutrients. 2016 Feb.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772032/
49. Association of Folate and Vitamins Involved in the 1-Carbon Cycle with Polymorphisms in the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene (MTHFR) and Global DNA Methylation in Patients with Colorectal Cancer Ariana Ferrari et.al. Nutrients. 2019 Jun;  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6627304/
50. A role of zinc in the regulation of gene expression Robert J. Cousins Food Science and Human Nutrition Department, University of Florida. 1998 https://www.cambridge.org/core/services/aop-cambridge-core/content/view/S0029665198000469
51. The Synergistic Interplay between Vitamins D and K for Bone and Cardiovascular Health: A Narrative Review. Adriana J. van Ballegooijen,corresponding author 1 Stefan Pilz, Andreas Tomaschitz, Martin R. Grübler, and Nicolas Verheyen. Int J Endocrinol. 2017 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5613455/
52. Institute of Medicine (US) Panel on Micronutrients. 5 Vitamin K. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK222299/